Po ataku Rzeszy Niemieckiej na ZSRR front wschodni stał się areną działań większości jednostek operujących na bombowcach Heinkel He 111, których osiągi były słabsze od nowszych Junkersów Ju 88 czy Dornierów Do 217. Z czasem obok podstawowej roli bombowca Heinkle pełniły tam rolę samolotu transportowego, uczestnicząc w wielu mostach powietrznych i dowozie zaopatrzenia. Pułk KG 26, od początku wojny specjalizujący się w operacjach nad obszarami morskimi, został zaś oddelegowany do zwalczania nieprzyjacielskiej żeglugi z użyciem torped lotniczych.
Operacja „Barbarossa”
W rozpoczętej 22 czerwca 1941 roku operacji „Barbarossa” wzięła udział większość pułków Luftwaffe wyposażonych w bombowce Heinkel He 111. Ich jednostki były skoncentrowane na południowym odcinku frontu, w Luftflotte 4, w składzie której znajdowały się kompletne pułki KG 27 i KG 55 oraz dywizjon II./KG 4. We wspierającej działania na odcinku centralnym Luftflotte 2 znalazł się natomiast pułk KG 53. W sumie jednostki te dysponowały 279 bombowcami He 111, z których 215 znajdowało się w gotowości do lotu.
Pierwszego dnia wojny straty poniósł jedynie pułk KG 55. Najdalej położone cele zaatakował nad ranem dywizjon I./KG 55, który zbombardował kilka celów administracyjnych, przemysłowych i wojskowych w rejonie Kijowa. Samoloty II Gruppe zaatakowały tymczasem lotniska w rejonie Lwowa, a III Gruppe lotniska w rejonie granicy, położone na północ od Lwowa, przy czym do ataków tych po południu przyłączyła się I Gruppe. W sumie KG 55 stracił aż 10 He 111P i dwa He 111H, w tym dwa z pierwszej Gruppe, cztery z II Gruppe i sześć z III Gruppe. Co najmniej siedem z nich odnotowano jako ofiary ataków radzieckich myśliwców, a dwa artylerii przeciwlotniczej, w tym jeden własnej. Ponadto uszkodzone wróciły trzy maszyny.
Ciężkie straty KG 55 poniesione pierwszego dnia wojny okazały się jednak wyjątkiem od reguły, ponieważ na froncie wschodnim były one dużo mniejsze niż podczas intensywnych działań na zachodzie.
W lipcu dywizjon II./KG 4 przerzucono z południowego na północny odcinek frontu,gdzie dołączyły do niego przeniesiony z obszaru Morza Śródziemnego dywizjon I./KG 4 oraz przebazowany z Holandii III./KG 4. 29 sierpnia samoloty dywizjonu I./KG 4 brały udział w atakach na sowieckie jednostki ewakuujące wojska z Tallina, zrzucając na nie bomby z lotu koszącego, meldując zniszczenie dwóch i uszkodzenie czterech. Zebrany w jednym miejscu Kampfgeschwader 4 uczestniczył w kilku nalotach na Moskwę, a następnie skoncentrował się na działaniach w rejonie Leningradu, w których brał udział do połowy następnego roku.